传统的生产方式是将乙酰乙酸乙酯及苯肼在乙醇中回流得到依达拉奉粗品,通过重结晶来提升产物纯度。这个方法的缺点是收率低,在进行
规模的制备过程中发现文献报道的杂质3~6出现在粗品产物中(如图1所示),粗品纯度只有82.1%,虽然可以通过重结晶提高产物纯度但收率下降很多。
依达拉奉合成路线)近年来有文献报道采用微波法和法合成依达拉奉,收率高,杂质少,但工业化放大有难度。
88.4%(较釜式工艺提高6.2个百分点),产能可达11.3 kg/d。与传统间歇法相比,连续流通过减少反应过程中的水分、氧气和光照的暴露,最大限度地减少了苯肼的分解,有利于提高产品的纯度和收率。
1和2,在微反应器中反应,最终得到反应液经液相色谱检测,结果表明未得到目标产物依达拉奉,但生成了中间体7。经过反应条件优化后,通过升高反应温度得到了目标产物依达拉奉,但杂质含量却比较高(见图2
4),将苯肼和乙酰乙酸乙酯输送至微反应器R1(25°C,0.5min,1bar),流速均为10mL/min。然后,反应液通过预热装置使溶液保持在60°C后流入微反应器R2,同时,以10mL/min的速度将氢氧化钠溶液输送至微反应器R2(60°C,1min,1bar),完成第二步环化反应。从R2
6M盐酸调节为中性并过滤后得到粗品依达拉奉。最后,用乙醇−水进行一次重结晶,得到纯度为99.95%的依达拉奉,收率88.4%,较釜式工艺提高6.2个百分点。
在该方法第二步中,氢氧化钠更容易催化反应,通过调节pH值,使反应液在流出后直接沉淀,得到产物;·
研究者两步反应的方法是基于对整个反应过程以及反应机理的理解和研究基础之上的,因此开发连续流工艺深入理解化学反应原理非常重要。·
bsport体育官方网站入口 上一篇:专家谈制药臭气治理:长期治标不治本设备工艺方面存在 下一篇:人血白蛋白:生产流程与安全性